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만성 B형간염 진료 가이드라인개정 온라인 공청회
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만성 B형간염 치료의 최신 지견: 2018 대한간학회 진료 가이드라인을 중심으로

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간학회, B형간염 지침 개정…’회색지대’·’기능적 완치 신약’ 조명 < 소화기/류마티스 < 학술 < 기사본문 - 메디칼업저버

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간학회, B형간염 지침 개정…'회색지대'·'기능적 완치 신약' 조명 < 소화기/류마티스 < 학술 < 기사본문 - 메디칼업저버
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2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : IV 예방 : 네이버 블로그

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만성 B형간염 치료의 최신 지견: 2018 대한간학회 진료 가이드라인을 중심으로

Correspondence to Hyung Joon Yim, M.D., Ph.D. Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Korea University Ansan Hospital, Korea University College of Medicine, 123 Jeokjeum-ro, Danwon-gu, Ansan 15355, Korea Tel: +82-31-412-5565, Fax: +82-31-412-5582, E-mail: [email protected]

2 Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Korea University Ansan Hospital, Korea University College of Medicine, Ansan, Korea

1 Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Sanggye Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Seoul, Korea

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major cause of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in Korea. The prevalence of HBV infection is gradually decreasing in Korea, but 3.0% of the total population still suffers from HBV- related chronic liver diseases. In this review, we summarize the updated clinical practice guideline for management of chronic hepatitis B, as revised by the Korean Association for the Study of the Liver in 2018.

만성 B형간염의 경과는 면역억제 치료 혹은 항암화학요법 등에 의하여 면역능이 저해될 경우 재활성화의 위험이 증가한다[ 60 ]. 만성 B형간염의 재활성화는 만성 B형간염의 악화(exacerbation of chronic HBV infection)와 HBsAg 음성이면서 antibody to hepatitis B core antigen (anti-HBc) 양성인 경우인 과거 B형간염의 재발(relapse of past HBV infection) 두 가지 상황으로 나눌 수 있다. 만성 B형간염의 악화는 HBsAg 양성이면서 혈청 HBV DNA가 기저치에 비하여 100배 이상 증가하는 경우로 정의하고, 과거 B형간염의 재발은 HBsAg 음성에서 양성으로 나타나거나, 혈청 HBV DNA가 불검출에서 검출로 나타나는 경우로 정의한다. 혈청 ALT 수치가 기저 수치에 비하여 3배 이상 혹은 100 IU/L 이상 증가하는 경우를 활동성 간염으로 정의한다[ 61 , 62 ]. 2018년 개정된 대한 간학회의 만성 B형간염 가이드라인에서는 B형간염 재활성의 위험도를 고위험군(10% 이상), 중간위험군(1-10%), 혹은 저위험군(1% 미만)으로 분류하고 이에 따른 치료 전략을 제시하고 있다[ 57 , 63 ]. 일단 B형간염이 재활성화될 경우 간부전 및 사망의 위험까지 있으므로 예방을 위하여 HBV 감염 여부가 확인되지 않은 경우 면역억제/항암화학요법을 시작하기 전에 HBsAg 및 anti-HBc를 검사하고, 둘 중 하나 이상 양성인 경우 혈청 HBV DNA를 검사한다. HBsAg 양성이거나 HBV DNA가 검출되는 경우 면역억제/항암화학요법 시행과 함께 혹은 시행 전에 예방적 항바이러스 치료를 시작한다. 항바이러스제는 혈청 HBV DNA, 면역억제/항암화학요법의 강도 및 기간, 경제적 측면 등을 종합적으로 고려하여 선택하되, 초기 혈청 HBV DNA가 높거나 장기간 치료가 예상될 경우 테노포비어 또는 엔테카비어를 우선적으로 사용한다[ 64 ]. HBsAg 음성 및 HBV DNA 불검출이고 anti-HBc가 양성인 경우 고위험군에서는 면역억제/항암화학요법 치료 중에 혈청 HBsAg와 HBV DNA를 모니터링하며, HBV 재활성화가 발생할 경우 항바이러스 치료를 시행한다. 특히 리툭시맙을 사용하는 경우에는 약제 투여와 동시에 항바이러스 치료를 시작할 수 있다. 예방적 항바이러스제 종료는 면역억제/항암화학요법 종료 후 최소 6개월간 지속하고[ 65 ], 리툭시맙을 사용하는 경우 치료 종료 후 최소 12개월간 사용한다[ 66 , 67 ]. 예방적 항바이러스 치료 중 및 치료 후 혈청 HBV DNA를 정기적으로 모니터링한다.

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간학회, B형간염 지침 개정…’회색지대’·’기능적 완치 신약’ 조명

▲대한간학회는 ‘만성 B형간염 진료 가이드라인 개정 온라인 공청회’를 3일 개최했다. 학회 학술이사인 장정원 진료가이드라인개정위원장은 개정된 가이드라인 항목과 권고안을 소개했다.

[메디칼업저버 박선혜 기자] 회색지대(Grey zone)에 놓인 만성 B형간염 환자와 기능적 완치를 향해 도전하는 B형간염 신약들이 간 전문가들의 조명을 받았다.

대한간학회는 ‘만성 B형간염 진료 가이드라인 개정 온라인 공청회’를 3일 개최, 이 같은 내용을 담은 2022년 가이드라인을 공개했다.

이번 가이드라인은 2018년 만성 B형간염 진료 가이드라인 발표 후 4년 동안 B형간염 관련 연구 결과들이 다수 발표되면서 최신 지견을 반영한 권고안 개정의 필요성이 대두돼 업데이트가 이뤄졌다.

지난 가이드라인은 모든 항목에 대한 전면개정을 진행했다.

올해는 논의를 통해 선별된 △자연 경과 △B형간염 바이러스(HBV) 정밀검사 △치료 대상 △기능적 완치를 위한 새로운 약제 △치료 종료 및 종료 후 모니터링을 비롯해, 특정 상황에서의 치료에서 △간세포암종 △신기능 이상 또는 골대사 질환 △면역억제-항암치료, 조혈모세포이식 △간이식, 기타 장기이식, 중복감염 등을 포함한 11개 항목에 대한 부분개정을 시행했다.

학회 배시현 이사장(가톨릭대 은평성모병원 소화기내과 교수)은 “2004년 만성 B형간염 진료 가이드라인을 처음 제정한 후 총 네 차례 개정이 이뤄졌다”며 “이후에도 지속적으로 진단검사 기법이 발달하고 신약 임상연구 결과가 발표됐으며 치료기준의 변화가 있었다. 이에 따라 추가 개정이 필요한 부분을 다루고 최신 연구 결과들을 업데이트했다”고 밝혔다.

학회 학술이사인 장정원 진료가이드라인개정위원장(서울성모병원 소화기내과 교수)은 “이번 가이드라인이 표준치료를 의미하는 것은 아니다. 만성 B형간염 관리에 대한 최선의 선택은 임상상황에 따라 다를 수 있다”면서도 “국내 고유의 의료 여건과 자체 연구 결과를 충실히 반영했다. 그래서 다른 나라의 가이드라인과 부분적으로 다를 수 있다”고 설명했다.

HBsAg 소실기 설명 보완…회색지대 별도 기술

▲학회 강원석 개정위원(삼성서울병원 소화기내과 교수)은 만성 B형간염의 자연 경과 항목에서 변경된 권고안을 발표했다.

만성 B형간염의 면역학적 자연 경과에 대해서는 B형간염 바이러스 표면항원(HBsAg) 소실기(loss phase) 설명을 보완한 것이 주요 특징이다. 이와 함께 회색지대를 별도 기술했고 기능적 완치(functional cure) 설명을 보완했다.

HBsAg 소실기에 대한 권고안은 2018년 가이드라인 내용을 유지하면서, 만성 B형간염의 자연 경과에서 HBsAg 소실은 매우 드물게 이행되는 상태로 B형간염의 완치 가능성을 의미한다고 기술했다.

현실적 목표는 기능적 완치로, B형 간염 표면 항체(anti-HBs) 형성 여부와 관계없이 혈액 내 HBV DNA와 HBsAg 소실 상태를 말한다고 명시했다.

이어 항바이러스 치료를 받는 환자에서 드물게 HBsAg이 소실되나 HBsAg이 자연 소실된 경우와 같이 양호한 예후를 보이는지에 대한 연구는 부족하다고 덧붙였다.

이번 가이드라인에서는 회색지대 정의가 새롭게 추가됐다.

회색지대는 B형간염 바이러스 외피항원(HBeAg) 양성 환자에서 혈청 HBV DNA가 107IU/mL 미만이면서 혈청 ALT가 상승하지 않거나, HBeAg 음성 환자에서 혈청 HBV DNA가 2000IU/mL 이상이면서 혈청 ALT가 상승하지 않는 경우와 같이 임상적 지표인 혈청 HBV DNA와 ALT를 기준으로 어느 한 단계에 정확히 부합하지 않는 상태로 정의했다.

아울러 만성 B형간염의 자연 경과 및 간질환 진행에 영향을 미치는 요인에 대해 정리하며, THRI, CAGE-B, SAGE-B, FSAC 등 점수체계에 더해 인공지능 및 딥러닝 간암 발생 위험도 예측 모형에 대한 내용을 담았다.

‘정밀바이러스 표지자’ 항목 신설

‘정밀바이러스 표지자’ 항목은 다양한 검사 마커들이 임상에 도입되면서 이번 가이드라인에서 신설된 분야다. 2017년 유럽간학회(EASL) 가이드라인에 새로운 바이오마커 관련 내용이 담겨 국내 가이드라인에도 반영했다. 정밀바이러스 표지자는 △혈청 표지자 △세포내 표지자 등 두 가지로 나눴다.

가이드라인에서는 혈청 HBsAg 정량검사, B형간염 핵심 관련 단백질(HBcrAg) 정량검사, HBV RNA 등이 만성 B형간염 경과를 판단하거나 항바이러스제 치료 종료 여부 및 종료 후 재발을 예측하는 지표로 임상에서 유용하게 활용될 수 있다고 기술했다.

또 B형간염의 세포내 표지자인 cccDNA(covalently closed circular DNA), pgRNA(pregenomic RNA) 등이 B형간염 완치 목적의 약제 개발에 효과적인 타깃이 될 수 있다고 명시했다.

HBV DNA 검출 대상성 간경변증, 항바이러스제 치료 시작해야

기존에는 고식적 진단기준을 만족하는 면역관용기라면 항바이러스제 치료 대상이 되지 않는다고 제시했다. 그러나 이번 가이드라인 개정을 통해 항바이러스 치료 없이 이들을 모니터링하도록 수정했다.

면역관용기 추정 환자 중 정상 ALT를 보이더라도 연령이 30~40세 이상이거나 혈청 HBV DNA 107IU/mL 미만인 경우 또는 ALT가 정상 상한치 경계 등 인자를 갖고 있다면 간섬유화 정도를 평가해 의미 있는 간섬유화를 시사하는 소견이 있을 시 치료를 고려할 수 있다고 제시했다.

이어 가이드라인에서는 ALT가 정상 상한치의 1~2배 사이인 면역활동기 회색지대에 해당한다면, 추적관찰하거나 간생검을 시행해 중등도 이상의 염증 괴사 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 항바이러스제 치료를 시작하도록 권고했다.

달라진 점은 기존에는 간생검이 곤란한 경우 비침습적 방법의 간섬유화 검사로 평가할 수 있다고 명시했으나, 개정을 통해 ‘임상적으로 의미 있는 간섬유화는 비침습적 방법으로 평가할 수 있다’고 수정한 것이다. 간생검이 곤란하지 않아도 비침습적 방법으로 평가할 수 있다는 점을 반영했다.

이와 함께 면역 비활동기라면 혈청 HBV DNA가 2000IU/mL 미만이더라도 간생검이나 비침습적 검사에서 의미 있는 간섬유화를 시사하는 소견이 있다면 치료를 고려할 수 있다는 권고안을 신설했다.

HBV DNA가 2000IU/mL 미만인 낮은 농도의 바이러스 혈중 상태를 보이더라도 진행된 간섬유화를 시사하는 FIB-4나 APRI가 증가하면 간암 등 합병증 발생이 높아진다는 연구 결과들을 반영했다.

대상성 간경변증 환자 치료 권고 수준은 강화했다. 앞선 가이드라인에서 혈청 HBV DNA가 2000IU/mL 미만이더라도 혈청 HBV DNA가 검출되는 대상성 간경변증의 경우 ALT와 관계없이 항바이러스 치료를 ‘고려’하도록 했다. 그러나 이번 가이드라인에서는 항바이러스 치료를 ‘시작’하도록 강하게 권고했다.

관찰기간 동안 낮은 농도의 바이러스가 유지돼도 바이러스가 미검출 상태로 유지된 환자군보다 간암 위험이 높으며, 간암 발생 후 낮은 농도로 바이러스가 유지되는 환자일지라도 항바이러스제를 투약하면 바이러스 재활성화 위험이 낮아지고 생존 이득이 있다고 보고한 연구들이 권고안 근거가 됐다.

직접 항바이러스제·면역조절제 등 기능적 완치 신약 개발 중

▲학회 김태형 개정위원(고대 안산병원 소화기내과 교수)은 만성 B형간염의 기능적 완치를 위해 개발 중인 새로운 약제를 소개했다.

최근 만성 B형간염의 기능적 완치를 위한 새로운 약제들의 글로벌 임상연구가 이뤄지면서 가이드라인에서는 관련 약제들을 요약해 소개했다. 기능적 완치를 위한 새로운 약제는 △B형간염 직접 항바이러스제 △면역조절제로 나눌 수 있다.

먼저 B형간염 직접 항바이러스제는 △캡시드 형성 억제제 △바이러스 RNA 표적 치료제 △HBsAg 배출억제제 등이 있다.

캡시드 형성 억제제는 HBV의 코어단백질을 억제해 새로운 rcDNA(relaxed circular DNA) 합성 및 cccDNA 형성을 저해한다. 단, 현재까지 임상연구에서 HBV DNA는 유의하게 감소시키나 HBsAg 정량치 감소는 거의 없어 단독 사용으로 기능적 완치를 달성하기에는 어려울 것으로 판단된다.

바이러스 RNA 표적 치료제는 바이러스 RNA를 감소시키거나 작용을 방해하면 바이러스 복제, HBsAg 생성이 줄어들고 HBV 특이적 면역반응의 회복을 통해 만성 B형간염의 기능적 완치에 다가설 수 있을 것으로 기대를 모은다.

현재 사용되는 물질은 ASO와 siRNA로, 여러 연구와 중간분석 발표에서 1log 10 IU/mL 이상의 HBsAg 정량치 감소를 보여 강력한 치료 후보물질을 꼽힌다.

HBsAg 배출억제제는 미완성 HBV 입자의 조립 및 분비를 억제해 환자의 혈청 HBsAg 농도를 줄이고 면역 탈진을 회복시켜 HBV 특이적 면역반응을 강화할 수 있다. 또 HBV/HDV 치료에서도 유의한 효과를 보여 HDV 치료제로서의 가능성도 확인했다.

면역조절제에는 △TLR 작용제 △면역관문 억제제 △치료 백신 등이 있다.

TLR 작용제는 환자의 면역반응을 유도해 인터페론 생성을 자극하며 이를 통해 바이러스 감소를 유도할 수 있다.

HBV는 T면역세포 억제 수용체의 지속적 발현을 유도해 HBV 특이적 면역반응을 회피한다는 점에서, 항암제로 사용하는 면역관문 억제제가 이 같은 반응을 억제해 기능적 완치를 유도할 수 있을 것으로 전망된다.

치료 백신은 HBV의 다양한 항원들을 이용해 HBV 특이적 면역반응을 자극함으로써 기능적 완치를 유도할 수 있다.

그러나 여러 약제가 만성 B형간염의 기능적 완치를 위해 개발되고 있을지라도 단독치료만으로 완치를 완벽히 유도할 수 없다는 점에서 병용치료가 주목받고 있다.

하지만 병용치료가 단독치료보다 오히려 높은 효과를 보이지 못하고 안전성 측면에서도 더 낫지 않다는 연구 결과도 발표되고 있어, 병용치료 선택 시 신중한 고려가 필요할 것으로 분석된다.

이에 가이드라인에서는 만성 B형간염의 기능적 완치를 유도하는 새로운 약제들이 개발되고 있으며 각 약제의 요법, 효능, 부작용 등에 대해서는 추가 연구가 필요하다고 명시했다.

치료 중단 고려 시 HBsAg 정량치 참고해 결정

만성 B형간염 치료 종료 및 종료 후 모니터링 권고안은 정밀바이러스 표지자 관련 내용을 인용하면서 약제 중단 시 반응을 조사한 국내외 연구 결과들을 반영했다.

기존 가이드라인에서는 치료 종료의 임상적 지표로 △ALT 정상화 △HBV DNA 불검출 △HBeAg의 혈청소실 또는 △혈청전환 HBsAg의 혈청소실 등을 제시했다.

이번 가이드라인에서는 최근 주목받고 있는 △HBsAg 정량치 △HBcrAg 정량치 △HBV RNA에 대한 내용을 추가했다.

이에 따라 경구용 항바이러스제 치료 중단을 고려하는 경우 HBsAg 정량치를 참고해 중단 여부를 결정할 수 있다는 권고안을 추가했다.

또 경구용 항바이러스제 치료 중단을 고려하는 경우 HBcrAg 정량치, HBV RNA 검사를 시행할 수 있다고 권고했다.

2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : IV 예방

만성 B형간염에 대한 예방에는 비감염자에서 B형간염의 이환을 방지하고, HBV 만성 감염자에서 질병의 진행과 합병증의 발생을 최소화하기 위한 다각도의 노력이 포함된다. 이를 위해 필요한 다양한 예방법들을 간단히 소개하고자 한다.

HBV 비감염자

우리나라는 B형간염 유병률이 비교적 높은 지역이므로 질환 위험이 있거나 의심되는 경우 HBV 표지자 검사를 시행한다. B형 간염 백신 접종력이 없고 HBsAg이 음성이며 anti-HBs가 <10 mIU/mL로 음성인 경우 예방접종을 권고 한다. 특히 1) C형간염, 지방간, 알코올성 간질환, 자가면역간염 및 간경변증 등의 만성 간질환이 있는 자 및 원인이 불분명한 혈청 AST 또는 ALT 상승을 보이는 자, 2) B형간염 바이러스에 노출될 위험이 높은 환경에 있는 사람으로서 의료기관 종사자, 수용시설의 수용자 및 근무자, 단체생활을 하는 지체장애인과 이들을 보호하는 직원, HBV 보유자의 가족 구성원 및 만성 HBV 감염자와 성접촉을 한 경우, 혈액투석 환자, 주사용 약물 중독자, 성매개질환의 노출위험이 큰 집단, HIV 감염인에 대해서는 우선적으로 B형간염에 대한 예방접종이 권고된다. B형간염 예방접종은 0-1-6개월 방식으로 3회 시행하면 90% 이상에서 항체가 생성된다(anti-HBs >10 mIU/mL). Anti-HBs 무반응자에게는 추가적인 3회의 재접종(revaccination) 시 44-100%에서 항체가 형성된다. B형간염 예방접종 후 면역능이 정상인 경우 anti-HBs에 대한 검사는 필요치 않다. 다만, HBsAg 양성 임신부에서 태어났거나, 가족 중에 만성 HBV 감염자가 있는 신생아의 경우 9-18개월에 anti-HBs 형성 유무를 확인한다. 의료 종사자, 혈액투석 환자, 투석실과 수술실 근무자, 면역저하자(e.g., HIV 감염자, 조혈모세포 이식자, 항암 치료자) 및 HBV 감염자와 성접촉을 하는 경우는 예방백신 접종완료 1-2개월 후에 anti-HBs 검사를 시행하여 재접종 여부를 결정해야 한다. B형간염 예방접종

후 anti-HBs는 시간이 지나면서 점차 감소하거나 혈청에서 소실되는 경우가 있으나 면역능이 정상인 경우는 추가 접종(booster)이 필요 없다. 그러나 만성 콩팥병 환자에서는 매년 anti-HBs를 측정하여 그 수치가 10 mIU/mL 이하인 경우 HBV 감염의 위험도가 증가하므로 추가접종을 시행해야 한다. 또한 면역저하자인 경우도 anti-HBs치가 10 mIU/mL 이하인 경우 추가접종을 시행해야 한다. Anit-HBs가 없는 사람이 HBV에 오염된 혈액 혹은 체액에 노출된 경우 B형간염 면역글로불린(0.06 mL/kg)을 최대한 빨리(가급적 24시간 이내) 근주하고 예방접종은 동시에 시작하거나 경피적 노출인 경우 1주일 이내에, 성접촉을 통한 노출인 경우 2주일 이내에 시행한다. HBV에 대한 혈청학적 검사를 시행한 적이 없거나, 예방접종을 완료하지 않았거나 항체가 없는 경우에는 만성 HBV 감염자와 성접촉 시 감염의 위험이 있으므로 콘돔을 사용해야 한다.

HBsAg 및 anti-HBs가 음성이고 IgG anti-HBc만 단독으로 양성인 경우 우리나라와 같이 HBsAg 양성 환자의 유병률이 낮지 않은 지역에서 가장 흔한 원인은 과거 HBV 감염이다. 과거 감염자에서는 예방접종이 필요하지 않으나, B형간염 바이러스에 노출될 위험이 높은 환경에 있는 경우 B형간염에 대한 예방접종을 시행할 수 있다. IgG anti-HBc만 단독으로 양성인 자에서 간기능 이상이 있는 경우는 HBV DNA가 검출될 수 있으므로 이에 대한 고려가 필요하다.

만성 HBV 감염자

만성 HBV 감염자는 B형간염 예방접종 효과가 없으므로 접종 대상이 아니다. 만성 HBV 감염자에서 A형간염 중복감염이 일어나면 일반인에 비해 사망률이 5.6-29배 증가하므로, A형간염에 대한 항체가 없는 경우 예방접종을 시행해야 한다.

만성 HBV 감염자는 타인에게 전파 가능성이 있으므로 이를 예방하는 방법에 대한 자문 및 교육을 받아야 한다. 수직감염은 HBV 전파의 가장 중요한 경로이다. 수직감염을 예방하기 위한 조치로서 임신 중 경구용 항바이러스제 사용에 대한 내용은 특정 상황에서의 치료 중 가임기 여성 환자 부분에 따른다. HBsAg 양성 임신부에서 신생아 출생 직후 B형간염 면역글로불린과 예방접종을 시행하는 경우 90-95%에서 수직감염을 예방할 수 있다. 따라서 HBsAg 양성 임신부에서 출생한 신생아는 출생 직후 B형간염 면역글로불린(0.5 mL 근육주사, anti-HBs의 역가가 100,000 IU 이상 포함)을 주사하고 12시간 이내에 HBV 예방접종을 시행하고 향후 일정대로 순차적인 접종을 한다. HBsAg 양성 임산부에서 모유를 수유한 경우와 분유를 수유한 경우에서 신생아 감염률은 각각 0-8%와 3-9%로 통계

적으로 차이가 없었다.

만성적인 음주는 독립적으로 간경변증과 간세포암종의 발생의 위험인자이며 기저에 만성 간질환이 있는 환자들에서 간질환의 진행과 간세포암종 발생 위험을 더욱 증가시킨다. 적은 양의 음주도 위험도를 증가시킬 수 있으므로 철저한 금주를 권장한다.

여러 후향 연구에서 흡연과 간세포암종 발생의 연관성을 확인하였으며, 특히 만성 HBV 감염자에서 흡연자의 경우 대사증후군과 동반하여 간세포암종의 발생 위험도가 높았다.

만성 HBV 감염자에서 경과 진행에 영향을 줄 수 있는 특정 식이요법은 확인된 바가 없다. 그러나 만성 B형간염 환자에서 동반된 지방간질환이 바이러스 요인과 독립적으로 간내 섬유화의 진행과 연관성을 확인한 전향 연구 결과가 있으며, 다수의 후향 연구에서 당뇨, 고지혈증, 비만 등으로 인한 대사증후군과 지방간질환이 동반된 경우 만성 B형간염 환자에서 간세포암종 발생과 연관성이 높았으므로, 이를 예방할 수 있는 식습관과 생활 습관의 관리가 필요하다.

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