Top 12 줄기세포 치료 The 89 Correct Answer

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줄기세포 치료(Stem-cell therapy)는 줄기세포를 이용해 질병을 치료하는 것을 말한다. 현재까지 널리 알려진 치료법은 조혈모세포이식(HSCT)이다. 줄기세포 치료는 보통 골수이식의 형태로 이행된다.


줄기세포 치료로 Begin Again: 근본부터 바꾸는 안티에이징!
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줄기세포 치료 – 위키백과, 우리 모두의 백과사전

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설명[편집]

연구[편집]

항암 치료[편집]

각주[편집]

줄기세포 치료 - 위키백과, 우리 모두의 백과사전
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줄기세포를 이용한 세포치료의 현재와 미래 < 발간보고서<자료실-제약산업정보포털

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줄기세포를 이용한 세포치료의 현재와 미래 < 발간보고서<자료실-제약산업정보포털
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자가 골수 줄기세포 치료란 무엇인가? – 당신의 건강가이드 헬스조선

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자가 골수 줄기세포 치료란 무엇인가?  - 당신의 건강가이드 헬스조선
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줄기세포 치료

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줄기세포 치료
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제1세대 줄기세포치료제 – 메디포스트

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제1세대 줄기세포치료제 - 메디포스트
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[약 이야기]줄기세포치료제, 약과 시술은 뭐가 다를까요? :: 중앙일보헬스미디어

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[약 이야기]줄기세포치료제, 약과 시술은 뭐가 다를까요? :: 중앙일보헬스미디어
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서울대병원 연구진, 줄기세포 치료 효능 증진법 발굴 < 의료 < 뉴스 < 기사본문 - 청년의사

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서울대병원 연구진, 줄기세포 치료 효능 증진법 발굴 < 의료 < 뉴스 < 기사본문 - 청년의사
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줄기세포 치료(Stem-cell therapy)는 줄기세포를 이용해 질병을 치료하는 것을 말한다.[1] 현재까지 널리 알려진 치료법은 조혈모세포이식(HSCT)이다.[2] 줄기세포 치료는 보통 골수이식의 형태로 이행된다.

신경퇴행성 질환[3]과 당뇨병, 심장병 등 각종 질환에 대한 줄기세포 치료법을 찾아내기 위한 연구가 활발히 진행 중이며, 배아 줄기세포를 분리 및 배양하고, 체세포 핵이전을 이용해 줄기세포를 만들고, 유도 만능줄기세포를 만드는 등의 기술이 발전함에 따라 윤리적인 논란이 커지고 있다.

설명 [ 편집 ]

줄기세포 치료 개념 [ 편집 ]

30년 동안 조혈모세포이식은 백혈병이나 림프종과 같은 질환을 가진 사람들을 치료하는데에 사용되어왔다.[4][5][6] 줄기세포 이식 관점에서 보면. 기증자의 건강한 골수는 숙주의 몸에 부족한 세포를 만들어 내기 위해 관련 줄기세포들을 다시 만들어낸다. 또한 이식된 줄기세포는 암세포를 죽이는 데 도움을 주는 면역 반응을 만들어낸다. 하지만 이 과정이 과하게 진행될 수도 있고, 이것이 이 치료의 가장 심각한 부작용인 이식 vs 숙주 질병으로 이어질 수 있다.[7]

줄기세포 치료 발전과 예시 [ 편집 ]

대표적인 줄기세포 치료법으로는 2012년 캐나다에서 조건부로 승인된 스테로이드에 반응하지 않는 어린이의 급성 이식 vs 숙주 질환을 관리하는 프로치말이라는 치료법이 존재한다.[8] FDA에서는 제대혈에서 추출한 5개의 조혈모세포 제품을 혈액 및 면역학적 질병 치료에 사용하는 것을 승인했다.[9] 그 이후 아시아에서의 줄기세포 치료 변천사를 살펴보자면, 2013년 일본은 기존 약사법을 개정해 허가받지 않은 줄기세포 치료를 의사 책임하에 시술할 수 있도록 했다. 과거 일본은 기존 약사법상 줄기세포치료제를 의약품으로 분류하고 있으나, 조건부 승인제도를 통해 병원에서 허가받지 않은 줄기세포치료제라도 의사 책임 하에 시술을 허용했다. 2018년 9월 6일, 대만 정부가 6개 항목의 인체 세포 치료를 허가했다. 6개 항목의 인체 세포 치료는 자가말초혈액 조혈모세포 이식, 자가면역세포 치료, 자가지방줄기세포 이식, 자가섬유아세포 이식, 자가골수중간엽줄기세포 이식, 자가연골세포 이식을 말한다. 말기암 환자, 1~3기의 암 환자, 중증화상 환자, 퇴행성 관절염 환자 등 수만명이 신약 임상실험이나 해외 원정 치료 없이 대만에서 세포 치료를 할 수 있게 되었다.[10] 2018년 12월, 일본 정부는 세계 최초로 척수손상 치료를 위한 줄기세포치료제의 상용화를 허용했다. 2019년 3월 5일, 네이처지에 줄기세포 치료로 에이즈 환자를 치료한 2번째 사례가 발표되었다. 2007년 첫 사례인 베를린 환자가 나온 이후 12년 만이다. CCR5 유전자를 생성하지 않게 돌연변이가 된 조혈모세포를 에이즈 환자에 이식하자, HIV가 완전히 사라졌다. 18개월 후에 다시 검사해도 HIV가 검출되지 않았다. HIV에는 CCR5 외에 다른 유전자를 이용하는 종류도 있다. 현재의 두 임상 사례는 모두 CCR5를 감염 수단으로 쓰는 HIV에만 작동한다.[11]

줄기세포 치료 연구 상황 [ 편집 ]

줄기세포는 여러 가지 이유로 연구되고 있는데, 줄기세포에서 분비되는 분자와 엑소좀도 약물을 만들기 위해 연구되고 있다.[12] 세포 자체의 기능 외에, 줄기세포에서 생산되는 측분비 수용성 인자가 퇴행성, 자가면역, 염증성 질환에서 줄기세포를 기반으로 한 메커니즘이 밝혀져 치료법이 연구되고 있다.[13]

연구 [ 편집 ]

줄기세포 배양 [ 편집 ]

줄기세포가 연구나 치료에 이용되기 위해서는 양질의 줄기세포가 대량으로 필요하다. 줄기세포의 잠재력을 잃지 않고 체외에서 각 순수 조직의 줄기세포를 생산하기 위한 배양 시스템을 개발하는 것이 필요하다. 현재는 2차원 및 3차원 세포 배양 시스템이 존재한다.[14]

2차원 세포 배양 시스템은 지난 40년간 전 세계 수천 개의 실험실에서 일상적으로 수행되었다. 2차원 세포 배양에서, 세포는 바닥 측의 단단하고 평평한 표면, 그리고 정 단면의 액체에 노출된다. 2차 세포 배양의 경우, 세포에 대해 각 세포 유형에 고유한 세포 외 기질이 결여되어 세포 대사를 변화시키고 그 기능성을 감소시킬 수 있기 때문에 생존 세포에 대한 극적인 적응이 필요하다.[15]

3차원 세포 배양 시스템은 줄기 세포에 대한 생체 모방 미세 환경을 생성 할 수 있으며, 생체 내에서의 고유한 세포 외 기질(ECM)과 유사하다. 최근 수십 년 동안 첨단 생체 재료는 3 차원 세포 배양 시스템에 크게 기여 했으며 줄기세포 증식과 분화를 개선하기 위해 더욱 독특하고 복잡한 생체 재료가 제안되었다. 그 중에서도 나노구조화된 생체 재료는 표면적 대 부피비가 유리한 특징을 가지며 나노 규모에서 천연 ECM의 물리적 및 생물학적 특징을 모방하기 때문에 특히 관심의 대상이 된다.[16]

재생 치료 모델 [ 편집 ]

줄기세포는 1)항염증 효과 제공 2)손상된 조직에 대한 원점 복귀 및 조직 성장에 필요한 내피 전구 세포와 같은 세포 모집, 3)흉터 형성을 통한 조직 재형성 도움 4)세포사멸 억제 5)뼈, 연골, 힘줄 및 인대 조직으로의 분화.의 5가지 주요 메커니즘을 통해 회복을 중재하는 것으로 생각된다.[17][18] 손상된 부위로의 혈액 공급을 더욱 증가시키고, 결과적으로 조직 재생을 촉진하기 위해, 혈소판이 풍부한 혈장을 줄기세포 이식시 함께 이식될 수 있다.[19][20]

줄기세포는 또한 표면에서 발현되는 비교적 적은 수의 MHC 분자로 인해 낮은 면역 원성을 갖는 것으로 알려져 있다. 또한 면역 반응을 회피시키고, 새로운 조직의 내성을 촉진하는 케모카인을 분비하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 큰 면역 거부반응의 위험없이 동종 이계 치료를 수행할 수 있게한다. 일부 줄기세포의 효능이 전달 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 뼈를 재생시키기 위해 줄기세포는 기능성 뼈의 생성을 위해 필요한 미네랄을 생산하는 스케폴드에 종종 도입된다.[21][22][23][24]

약물 발견 및 생의학 연구 [ 편집 ]

줄기세포의 직접 분화를 통해 생체 외에서 기능을 나타내는 성인 조직을 계속하여 배양시키는 능력은 약물 연구를 위한 새로운 기회를 만든다. 연구자들은 분화된 세포를 성장시킨 다음 각 세포 유형에 대해 새로운 약물을 시험하여 생체 내 연구를 수행하기 전에 생체 왜에서의 상호 작용을 검사 할 수 있다. 이 약물 시험은 종-특이적 상호 작용의 가능성 때문에 수의학 연구에 사용하기 위한 약물 개발에 중요하다. 생체 외에서 인간 조직에 대한 영향이 동물 시험 단계 이전에 대략적인 메커니즘 및 결과를 제공 할 것이기 때문에, 동물 실험의 필요성이 감소 될 것이라는 희망이있다.[25] 유도된 다능성 줄기세포(iPSC)의 출현으로, 멸종 위기종의 동물에 사용하기 위한 치료법이 탐구되고 만들어졌다. 배아나 난소를 확보할 필요없이, 연구자들은 비 침습적 기법으로 인해 중간엽 줄기세포를 더 쉽게 제거하고 동물에 대한 위험을 크게 줄일 수 있다.[26]

줄기세포 공급원 [ 편집 ]

재생 요법을 목적으로하는 대부분의 줄기세포는 일반적으로 환자의 골수 또는 지방 조직에서 분리된다.[27][28] 중간엽 줄기세포(MSC)는 뼈, 연골, 힘줄 및 인대뿐만 아니라 근육, 신경 및 다른 조직을 구성하는 세포로 분화 될 수 있다.[29][30] 손상된 조직으로 이식 된 줄기세포의 수는 치료 효능을 변화시킬 수 있다. 이를 위해 하나의 예시로 골수로부터 유래된 줄기세포는 수백만개의 세포로 증식하기 위해 실험실에서 배양된다. 지방 유래 조직은 또한 사용전에 가공을 필요로 하지만, 지방 유래 줄기세포에 대한 배양 방법은 골수 유래 세포에 대한 것 만큼 광범위하지는 않다. 골수 유래 줄기세포가 뼈, 연골, 인대 및 힘줄 복구에 바람직하다고 생각되는 반면, 다른 연구자들은 지방 유래 줄기세포 분획에 이미 존재하는 비교적 수월한 수집 기술 및 다세포 미세 환경이 자가 이식을 위한 바람직한 공급원이라고 생각한다.[31]

동물에 대한 최소한의 위험으로 확보할 수 있는 용이성 때문에 진피와 피부 줄기세포 공급이 연구되고있다.[32] 조혈모 세포는 또한 혈류를 통해 이동하는 것으로 밝혀졌으며, 다른 중간엽 줄기세포와 동일한 분화 능력을 갖고 있으며, 비 침습적인 방법을 통해 확보할 수 있는 장점이 있다.[33]

최근 여분의 배아 중간엽 줄기세포의 사용에 대한 관심이 많아졌다. 다른 동물들의 제대, 노른자 및 태반에서 발견되는 줄기세포의 분화 능력을 조사하는 연구가 진행 중이다. 이들 줄기세포는 내배엽 및 외배엽 기원의 조직을 보다 쉽게 형성하는 능력을 포함하여, 그들의 성체가 만들 수 있는 능력보다 더 차별화 된 능력을 갖는 것으로 생각된다[34]

배아 줄기세포 [ 편집 ]

인간 배아 줄기세포의 사용에 대한 논란이 확산되고 있다. 이 논쟁은 주로 배아 줄기세포의 파괴를 필요로 하는 새로운 배아 줄기세포를 수확하는 데 사용되는 기술을 대상으로 한다. 인간 배아 줄기세포를 연구에 사용하는 것에 대한 반대는 종종 철학적, 도덕적, 종교적 반대에 근거한다.[35] 인간 배아의 파괴를 수반하지 않는 다른 줄기세포 연구도 있는데, 그러한 연구에는 성인 줄기세포, 양수 줄기세포, 유도 만능 줄기세포가 포함된다.

2009년 1월 23일, 미국 식품의약국은 인간에 대한 배아 줄기세포 기반 치료의 첫 임상시험 개시를 위해 게론사(Geron)에 허가를 내주었다. 이 시도는 급성 척수손상자에게 배아 줄기 세포에서 유래된 희소돌기신경교 전구 세포의 약물(GRNOPC1)을 평가하는 것을 목표로 했다.[36] 2013년 생명공학 및 재생의학 기업 바이오타임(AMEX: BTX)은 임상시험 재개를 목적으로 주식거래로 게론의 줄기세포 자산을 취득하였다.[37]

중간엽 줄기세포 [ 편집 ]

과학자들은 해동 후 몇 시간 이내에 수혈된 중간엽 줄기세포(MSC)는 세포 성장 로그 단계에 있는 중간엽 줄기세포에 비해 기능이 떨어지거나 질병 치료에 효과가 떨어질 수 있으므로 냉동 보관된 중간엽 줄기세포를 관리하기 전에 세포 성장 로그 단계로 되돌려야 한다고 보고했다. 이 상태의 중간엽 줄기세포를 수확하는 것은 세포가 얼고 해동하는 동안 받는 충격으로부터 회복하는 데 도움이 될 것이다. 해동 직후의 중간엽 줄기세포를 사용한 다양한 임상시험은 신선한 중간엽 줄기세포를 사용한 임상시험에 비해 효과가 좋지 못한 것을 보고하였다.[38]

줄기세포 활용 [ 편집 ]

신경 퇴화 [ 편집 ]

파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 및 알츠하이머 병과 같은 뇌 퇴행성 동물 모델에 대한 줄기세포의 영향에 대한 연구가 수행되었다.[39][40][41] 다발성 경화증과 관련된 사전 연구들이 있다.[42][43][44] 건강한 성인 뇌에는 신경 줄기세포가 존재하며, 이 줄기세포는 일반적인 줄기세포 수를 유지하기 위해 분열하거나 전구 세포가 된다. 전구 세포는 뇌 내에서 이동하여 주로 후각을 위한 뉴런 집단을 유지하는 기능을 한다. 내인성 신경 줄기세포의 약리학적 활성화는 신경계 장애의 쥐 모델에서 신경 보호 및 행동 회복을 유도하는 것으로 보고되었다.[45][46][47]

시각 장애 [ 편집 ]

2003년부터 연구원들은 시력을 회복시키기 위해 각막 줄기 세포를 손상된 눈에 성공적으로 이식했다. 이 팀이 사용하는 망막 세포 시트는 낙태 된 태아로부터 확보되며 일부 사람들은 불쾌감을 느낀다.” 이 줄기세포 시트가 손상된 각막에 이식되면 줄기세포는 회복을 자극하여 결국 시력이 회복된다.[48] 2005년까지 영국 서섹스 퀸 빅토리아 병원 (Queen Victoria Hospital of Sussex)의 연구자들이 동일한 기술을 사용하여 대략 40여명의 시력을 회복시켰다.[49]

상처 회복 [ 편집 ]

줄기세포는 인간 조직의 성장을 자극하는데 사용될 수 있다. 성인이 된 후, 상처 입은 조직은 피부에서 조직화 된 콜라겐 구조, 모낭의 손실 및 불규칙한 혈관 구조로 특징 지어지는 흉터 조직으로 가장 자주 대체된다.[50] 그러나 태아 조직의 경우, 상처를 입은 조직은 줄기세포의 활동을 통해 정상 조직으로 대체된다.[51] 성인에서 조직 재생을 위해 사용 가능한 방법은 성인 줄기세포를 상처 층의 조직 층 내에 위치시키고 줄기세포가 조직 층 세포로의 분화를 자극하게 하는 것이다.[52] 이 방법은 성인 흉터 조직 형성보다 태아 상처 치유와 더 유사한 재생 반응을 이끌낸다.[53]

뇌와 척수손상 [ 편집 ]

뇌졸중과 외상성 뇌 손상은 뇌에서 뉴런과 희소돌기신경교의 손실을 특징으로하는 세포 사멸을 초래한다. 척수 손상의 경우 줄기세포의 사용에 대한 임상 및 동물 연구가 여럿 수행되었다.[54][55][56][57]

혈액 세포 형성 [ 편집 ]

인간 면역 세포 레퍼토리의 특이성은 항원으로부터 인체가 빠르게 적응하여 스스로를 방어 할 수 있게 하는 것이다. 조혈 세포 질병은 혈액 병리학으로 알려진 병리학의 하위 전문성을 통해 진단되고 분류된다. 면역 세포의 특이성은 외래 항원의 인식을 허용하여 면역 질환 치료 연구를 가능하게 한다. 하지만 성공적인 이식 치료를 위해 기증자와 수령자 사이의 동일한 일치가 이루어져야하지만 1 차 친척 사이에서도 일치가 드물다. 조혈 성체 줄기세포 및 배아 줄기세포 둘 다를 사용한 연구는 이러한 많은 질병에 대한 가능한 메커니즘 및 치료 방법에 대한 통찰력을 제공했다.[58]

심장 [ 편집 ]

심장에서의 성인 줄기세포 치료법이 여러 임상 시험 중 몇가지 연구만 봐도 실제로 안전하고 효과적이라는 증거가 보고되고 있다.[59][60][61][62] 일부 임상 시험에서 골수 줄기세포 요법을 사용한 후 심장기능이 완만하게 개선된 사례가 있다.[63] 또한 심근 경색의 치료를 위한 줄기세포 요법은 일반적으로 자가 골수 줄기세포를 사용하지만, 지방-유래 줄기세포와 같은 다른 유형의 성체 줄기세포가 사용될 수 있다.[64][65]

가능한 회복 메커니즘은 다음과 같다.

심장 근육 세포의 생성

새로운 혈관 성장 촉진

성장 인자 분비

치아 재생 [ 편집 ]

2004년 런던 킹스 대학(King’s College London)의 과학자들은 쥐에서 완전한 치아를 재생하는 방법을 발견했으며,[66] 실험실에서 생체 공학적으로 만들어진 치아를 만들었다. 연구자들은 치아 재생 기술을 사용하여 사람의 치아를 키울 수 있다고 확신한다. 이론적으로, 환자로부터 확보한 줄기세포는 잇몸에 이식되면 새로운 치아가 생겨 3 주에 걸쳐 성장할 것으로 예상 된다.[67] 이식된 줄기세포는 턱뼈와 융합하고 신경과 혈관이 연결되도록하는 화학 물질을 방출한다. 이 과정은 원래의 치아가 자랄 때 일어나는 현상과 유사하다. 그러나 줄기세포가 미래에 빠진 치아를 대체 하기 위한 선택이 되기 전에 많은 한계가 남아 있다.[68][69]

정형외과학 [ 편집 ]

환자의 무릎에 주입되는 중간엽 줄기세포

성체 줄기세포로부터 유래된 중간엽 줄기세포(MSC)의 사용은 특히 뼈 및 근육 외상, 연골 복구, 골관절염, 추간판 수술, 회전근개 수술 및 근골격계 장애에서 외과적 적용에 대한 연구가 되고 있다.[70]

후천성면역결핍증 [ 편집 ]

HIV에 의한 면역계의 파괴는 말초 혈액 및 림프 조직에서 CD4 + T 세포의 손실에 의해 유발된다. CD4 + 세포로의 바이러스 진입은 케모카인 수용체와의 상호 작용에 의해 매개되며, 가장 흔한 것은 CCR5 및 CXCR4이다. 바이러스 복제는 세포 유전자 발현 과정을 필요로 하기 때문에, 활성화된 CD4 + 세포는 HIV 감염의 주요 표적이다.[71] 최근에 과학자들은 자가 유전자 변형(HIV-1- 내성)조혈 줄기 및 전구 세포의 이식을 통한 질병 내성 면역 시스템의 생성을 기반으로 HIV-1 / AIDS 치료에 대한 접근 방법을 연구하고 있다.[72]

항암 치료 [ 편집 ]

1994년 캐나다 토론토 대학교 연구팀이 혈액암 환자에게서 암 조직을 형성할 수 있는 ‘암 줄기세포’를 세계 최초로 발견했다. 이후 뇌종양과 대장암, 유방암과 간암, 위암, 췌장암, 피부암 등 여러 암 조직에서 ‘암 줄기세포’의 존재가 보고되었다. ‘암 줄기세포’는 암 조직 내에서 1~3%만 있을 정도로 극소수로 존재한다. 외과수술이나 항암제 치료로 암세포를 거의 다 죽였다가 암이 되살아 나는 것은 암 줄기세포 때문이다.

줄기세포를 이용한 세포치료의 현재와 미래

줄기세포를 이용한 세포치료의 현재와 미래

글: 한민준 박사(GPKOL)

Introduction

신약개발의 패러다임(paradigm)은 화학물질의 합성을 통한 합성 신약의 개념에서 출발하였지만 현재는 단백질 공학을 이용한 항체 치료와 같은 바이오 신약의 개념으로 그 의미가 확장되어왔다. 최근에는 치료를 위해 살아있는 세포를 환자에게 직접 주입하는 세포 치료의 개념으로 더욱 확장되고있다. 이것은 small molecule(합성 신약)에서 출발해서 large molecule(바이오 신약)을 거쳐 mega molecule(세포치료)로의 진화를 의미하기도 한다. 재생 의학은 선천적 돌연변이에 의한 유전적 변형 혹은 불의의 사고나 퇴행성 질환으로 인해 기능성을 잃어버린 인체의 기관이나 세포를 정상적으로 되돌리는 것을 목표로 하고있다. 이러한 재생 의학의 발전에 이바지한 커다란 사건들을 꼽아보자면 줄기세포(stem cell)의 발견과 역분화(reprogramming)를 이용한 줄기세포의 생성을 꼽을 수 있다. 이러한 줄기세포를 이용해 만들어진 세포치료용 의약품들은 여러가지 질병의 치료 방법으로 그 동안 꾸준히 많은 연구자들에 의해 개발되어 최근에는 여러 임상시험들이 환자들을 통해 진행중에 있고 다가올 미래에는 기존의 합성신약들을 능가할 치료방법이 되리라 예측되고 있다.

1. 줄기세포란 무엇인가?

줄기세포는 기본적으로 분화가 이루어진 성체 세포와는 다른 몇 가지 커다란 특성들을 지니고 있다. 대표적인 줄기세포만의 특징으로는 자기복제(self-renewal) 능력과 다분화능(pluripotency)을 들을 수 있다. 자기복제 능력이라 함은 줄기세포 자체가 자신의 특성인 다분화능을 잃어버리지 않은 채 무한대로 자신과 같은 특성을 지닌 줄기세포로의 재생산이 가능한 것을 의미하며, 다분화능이란 줄기세포가 특정 환경과 조건 하에서 여러 다른 계통(lineage)의 세포로 분화가 이루어질 수 있음을 의미한다. 이러한 다분화능의 정도에 따라 줄기세포는 pluripotent stem cell(embryonic stem cell과 같이 모든 세포로의 분화가 가능한 줄기세포를 칭함), multipotent stem cell(hematopoietic stem cell과 같이 특정 계통으로의 분화가 결정되어 특정 계통의 세포로만 분화가 가능한 줄기세포를 칭함), unipotent stem cell(muscle stem cell과 같이 이미 분화가 결정된 상태의 줄기세포로서 오직 특정 세포로의 분화만 가능한 줄기세포를 칭함)로 구분할 수 있다.

1.1. 배아줄기세포(Embryonic stem cell)

배아줄기세포는 1998년 Dr. Thompson에 의해서 처음으로 분리되어 in vitro상에서 배양이 가능하게 되었고, 이러한 배양 기술을 발전시켜 현재는 세포 배양을 위한 배양액(chemically defined medium)들도 개발이 되어 세포치료에 필요한 임상 목적의 대량생산도 가능하게 되었다[1]. 배아줄기세포는 수정 이후 3~5일의 수정란 blastocysts의 inner cell mass에서부터 유래되어 만들어지기 때문에 수정된 수정란을 희생하지 않고는 분리 생성 할 수 없다. 결국 배아줄기세포의 생성을 위해서는 잠재적 태아의 희생이라는 윤리적 문제를 태생적으로 안고 개발된것이다[2]. 따라서 종교와 윤리적 문제에서 오는 여러 가지 연구의 제약과 반대를 극복해야 하는 문제를 함께 가지고 있기도 하다. 하지만 Dr. Thompson의 첫 번째 배아줄기세포 이후로 많은 연구자들에 의해 다양한 인간 배아줄기세포주가 현재까지 개발되어왔고, 생산된 배아줄기세포를 이용한 여러 퇴행성질환[3-5]의 세포치료가 그 동안 진행되어왔다.

1.2. 유도만능줄기세포(Induced pluripotent stem cell)

Dr. Yamanaka에 의해 처음으로 고안된 유도만능줄기세포는, 2007년에 4개의 transcription factor(c-myc, Klf4, Oct4, Sox2)를 레트로 바이러스(retro virus)를 이용해 완전하게 분화가 이루어진 인간의 상피세포가 줄기세포로 만들어 질 수 있음을 보여줌으로 시작되었다[6]. 그 이후로 전 세계 여러 다른 그룹들에 의해서 다양한 유전자 운반체(lenti virus[7], AAV virus[8])를 이용한 유도만능줄기세포들이 만들어짐으로 그 기술이 검증되었고 이제는 임상에 적용할 수 있는 단계에 이르게 되었다. 이러한 유도만능줄기세포는 배아줄기세포와 매우 흡사한 기능과 특성들을 보여주고 있다. 유도만능줄기세포의 가장 큰 매력은 맞춤형 환자 세포 치료가 가능하다는 점을 들 수 있다. 환자의 세포를 이용해 만들어진 줄기세포이기 때문에 세포치료를 위해 환자에게 이식 후 발생 가능한 면역거부반응에 대한 위험이 다른 종류의 줄기세포보다 훨씬 적다. 또한 환자 고유의 유전체적 특성을 모두 가지고 있기 때문에 이를 이용한 질병의 모델링이 가능하며 drug library screening를 통한 신약개발에도 적용 가능하기 때문에 유도만능줄기세포는 질병의 연구와 치료에 무한한 잠재력을 가지고 있는 도구이다. 하지만 1세대 유도만능줄기세포를 만들기 위해 사용된 벡터인 렌티 바이러스나 레트로 바이러스의 경우 인간의 유전체에 무작위 적으로 삽입이 되기 때문에 줄기세포를 만든 이후 사용된 transcription factor들의 발현을 통제 할 수 없어서 세포 치료로 사용하기에는 어려운 문제점들이 있었다. 또한 렌티 바이러스나 레트로 바이러스를 이용한 이러한 유도만능줄기세포의 경우 여러 유전체 불안정성(genomic instability)을 보여준다[9,10]. 따라서 세포치료의 목적에 맞게 이후로 많은 연구자들에 의해서 유전체에 삽입이 되지 않는 non-integrating reprogramming 방식, 예를 들어 Sendai virus[11], episomal plasmid[12], mRNA[13], protein delivery[14]등의 새로운 방식의 2세대 유도만능줄기세포들이 개발되었다. 이러한 방법들은 유도만능줄기세포 생성에 필요한 4개의 transcription factor(c-myc, Klf4, Oct4, Sox2)들이 한시적으로만 세포 내에서 발현되어 세포를 역분화 시킨 후 사라짐으로 안전성에 대한 문제를 해결해 주었다.

1.3. 조혈줄기세포(Hematopoieitc stem cell)

조혈줄기세포는 대표적인 성체줄기세포중의 하나이다. 비록 완벽한 pluripotency를 지니고 있지 않기 때문에 혈액세포로의 분화만의 한계가 있기는 하지만 배아줄기세포와 유도만능줄기세포를 이용한 세포 치료가 아직은 시작 단계의 치료 방법인데 반하여 조혈줄기세포를 이용한 세포 치료는 백혈병과 같은 질병 치료에 현재 널리 사용되는 매우 필수적인 치료 방법중의 하나이다. 하지만 조직적합성항원(Human Leukocyte antigen, HLA) 일치 및 제공자에 따른 제한적인 이식 가능성은 여전히 커다란 문제로 남아 있다[15]. 이러한 제한적 사용을 극복하고자 조직적합성항원 부위를 유전자 편집 기술로 변형시켜 면역 거부반응 없이 모든 환자에게 이식이 가능한 universal cell을 현재 개발 중에 있다[16]. 줄기세포와 조혈줄기전구세포(hematopoietic progenitor cells)를 이용해 여러 혈액세포들을 in vitro상에서 만드는 혈액세포 분화방법들은 많은 연구자들에 의해서 개발되었다. 현재까지 개발된 기술들은 대부분 유도만능줄기세포와 배아줄기세포를 이용해 embryoid body(EB)에서 자발적으로 분화를 유도하는 사이토카인(SCF, IL3, IL6, Flt-3)들을 첨가시켜 조혈줄기전구세포를 생성한 후 이를 이용해 적혈구나 혈소판으로의 분화를 유도하는 방법들이다[17]. 하지만 유도만능줄기세포와 배아줄기세포에서 유래된 조혈줄기전구세포들은 myeloid 계통의 혈액세포(RBC[18], myeloid[19], megakaryocyte[20])와 극히 일부의 lymphoid 계통의 혈액세포(NK cell[21])만을 생성할 수 밖에 없어서 활용 범위에 커다란 제약이 따르게 된다. 특별히 현재 혈액암의 커다란 치료 효과를 보여주고 있는 CAR-T(Chimeric Antigen Receptors-T cell) 치료법을 적용하기 위해서는 배아줄기세포나 유도만능줄기세포로부터 CD8+ cytotoxic T cell을 생성할 수 있어야 하지만 현재까지 이러한 기술이 개발되지 못하고 있다.

1.4. 중간엽줄기세포(Mesenchymal stem cell)

중간엽줄기세포는 골수나 지방조직등에서 비교적 손쉽게 분리해 낼 수 있는 성체줄기세포의 하나이다. 또한 다른 줄기세포들과 비교해 세포 배양이 비교적 쉽고 간단하기 때문에 저비용으로 대량 생산하는 배양 방법들이 그 동안 많이 개발 되어왔다는 장점이 있다. 비록 모든 계통의 세포로의 분화가 불가능 하기는 하지만 중간엽줄기세포는 osteoblast(뼈 세포), chondrocyte(연골 세포), myocyte(근육 세포), adipocyte(지방 세포)와 같이 비교적 다양한 세포로의 분화가 가능하기 때문에 유도만능줄기세포가 등장하기 전까지 많은 연구자들의 관심있는 연구 모델 중 하나였었다[22]. 중간엽줄기세포는 연골과 인대 같은 결합조직으로 분화할 수 있는 능력을 가질 뿐 아니라 면역조절 기능을 가지며 염증 반응을 저해하고 조직 재생 관여하기 때문에 현재 퇴행성 관절염의 대안 치료방법으로 사용되고 있다.

2. 임상 시험을 위한 줄기세포의 품질관리

줄기세포를 이용해 임상시험으로 그 적용 범위를 넓히기 위해서는 cGMP(good manufacturing practice)의 허가된 줄기세포 제조및 배양법의 적립과, 전임상과정의 효능과 안전성의 확보, 그리고 적법한 규제의 확립이 필수적이다. 따라서 줄기세포의 생산에는 매우 엄격한 품질관리가 요구된다. 다분화능(pluripotency)를 지닌 줄기세포들은 잠재적으로 인체내 이식 후 종양을 만들 수 있는 가능성이 높은 데다가 이식 과정에서 벌어질 수 있는 여러 감염의 문제들과 이식 후 환자의 면역 거부로 인한 부작용 등도 임상시험을 위해서는 고려해야만 한다[23].

살아있는 세포는 그 자체로 멸균이 불가능 하기 때문에 이를 이용하는 제품의 생산에는 항상 여러가지 오염원의 차단이 필수 적이다. 박테리아성 세균이나 진균류에 대한 검사 방식은 기존의 세포치료와 바이오신약을 통해 오랜 시간 정립이 되어 왔기 때문에 여러나라에서 매우 유사한 가이드 라인을 가지고 있다[23]. 세포치료를 위한 제품 생산에 있어서는 박테리아성 세균뿐 아니라 HBV, HCV 그리고 HIV등과 같은 바이러스성 병균에 대한 검사와 Mycoplasma에 의한 오염에 대한 검사 역시 철저하게 이루어 져야 한다.

세포주들 간의 교차 오염 등을 막기위해서는 single tandem repeat(STR) genotyping을 통해서 세포주의 identity를 확립하여야 한다. 일반적으로 세포치료에 사용되기 위한 유도만능줄기세포주들은 역분화에 사용된 체세포 단계에서 한번, 역분화 후 정립된 세포주 초기 단계에서 한번, 그리고 세포주의 master banking 단계에서 한번 이렇게 최소한 3단계의 STR genotyping을 수행하여서 세포 이식에 사용되는 세포주의 identity의 변화가 없음을 확인해주 어야 한다.

많은 연구자들을 통해서 줄기세포는 특별히 배양 방식과 환경에 따라서 다양한 유전적 변이와 비정상적인 karyotyping이 형성될 수 있음을 보여주고 있다. 그러기 때문에 임상에 들어가기 앞서 이러한 유전적 변이가 세포에 생성이 되었는지 면밀하게 확인해야 한다. 가장 고전적인 방법중의 하나인 G-band staining karyotyping은 cytogenetics 기술을 이용한 방법으로서 염색체(condensed chromosome)를 염색하여 염색체의 커다란 손실이나 첨부를 시각적으로 확인할 수 있는 방법이다. 하지만 5-10Mb 이상의 커다란 손실이나 첨부 만을 시각적으로 확인 할 수 있기때문에 염색체의 작은 결실 등은 확실 할 수 없다. 따라서 임상시험에 사용하기 위한 배아줄기세포와 유도만능줄기세포의 경우 5-10번의 계대배양마다 G-band staining을 통한 karyotyping을 확인 해야하고 master banking 단계나 임상에 사용하기 위한 단계의 세포들은 보다 정확한 정보를 위해 whole genome sequencing(WGS)를 통한 스크리닝을 포함 해야만 한다.

3. 진행중인 임상시험들

현재 배아줄기세포와 유도만능줄기세포를 이용한 많은 전 임상 단계의 실험들이 유의한 결과들을 보여줌으로 관련된 질병 치료 목적의 임상시험 역시 활발하게 진행중에 있다[24,25]. 유도만능줄기세포에 비해 배아줄기세포를 이용한 임상시험은 그 역사만큼 더 많은 케이스가 현재 진행중에 있다. 현재 약 29개의 임상시험이 배아줄기세포에서 유래된 세포를 이용해 진행중에 있다. 하지만 대부분의 실험들이 proof of concept을 확인하고 안전성 (safety)을 테스트하기 위한 적은 환자군(cohort)을 통한 임상시험들이다. 또한 많은 임상시험에 사용되는 배아줄기세포는 유도만능줄기세포와는 달리 세포주 생성 단계에서부터 임상시험을 위해서 제작된 것이 아니라 연구 목적으로 제작된 research grade 세포를 임상시험을 위해 cGMP 조건에 맞추어 다시 배양 한 세포주들이다. 현재까지 clinical grade 조건으로 처음부터 생산된 배아줄기세포는 매우 극소수이다 (Hadassah facility에서 제조된 HAD-C102 cell line[26]). 이에 반해 유도만능줄기세포는 앞서 언급한 non-integrating reprogramming 방식과 cGMP 조건에 맞추어 배양된 다양한 clinical grade의 세포주가 현재 개발되어 임상시험을 진행중에 있다. 유전자를 도입해서 생산하는 유도만능줄기세포에 비해 보다 높은 안전성을 이유로 배아줄기세포를 이용한 임상시험은 앞으로도 더욱 늘어날 전망이다. 배아줄기세포를 이용한 임상시험이 이루어 지고 있는 질병은 다음과 같다. Ischemic heart disease (Assistance Publique-Hopitaus de Paris/프랑스), Age Related Macular Degeneration (Astellas Pharma/미국, Cell Cure Neurosciences/이스라엘, CHA biotech/한국, Chinese Academy of Sciences/중국, Regenerative Patch Technologies/미국, Pfizer/영국), Stargardt macular dystrophy (Astellas Pharma/미국, CHA biotech/한국, Federal University of San Paulo/브라질), macular degenerative disease (Southwest Hospital/중국), spinal cord injury (Asterias Biotherapeutics/미국), Parkinson’s disease (Chinese Academy of Sciences/중국), diabetes mellitus type1 (Viacyte/미국, 캐나다), retinitis pigmentosa, severe ocular surface disease (Eye Institute of Xiamen University/중국) [24].

이에 반해 유도만능줄기세포를 이용한 임상시험은 현재 3개의 케이스가 진행중에 있다[24]. 가장 먼저 유도만능줄기세포를 이용한 임상시험은 2013년 일본 RIKEN에서 시행된 Age Related Macular Degeneration 치료를 위한 연구였다. 첫번째 임상시험은 순조롭게 진행되었다. 임상시험을 위해 환자 유래 유도만능줄기세포를 이용하여 retinal pigment epithelial 세포로 in vitro에서 분화를 시킨 다음 retinal pigment epithelial 세포를 환자에게 이식하는 것이었다. 이식 후 6개월만에 환자는 유의미한 시력의 회복을 보여주었고 환자의 안전과 관련된 어떠한 나쁜 증후도 보이지 않았다. 하지만 두번째 임상시험을 준비하던 중 환자의 체세포에서는 나타나지 않았던 2개의 유전자 변이가 이식을 위해 준비중이었던 retinal pigment epithelial 세포에서 발견됨으로서 모든 연구는 중단 되었다. 두번째 임상시험의 시도는 2016년 Cynata Therapeutics에서 스테로이드에 내성을 지닌 Graft-versus-host disease(GVHD) 환자 치료를 위한 환자 유래 유도만능줄기세포에서 제작된 mesenchymal stem cell 이다. Cynata Therapeutics의 임상 1상의 결과는 매우 고무적이었고 현재 임상 2상이 진행 중에 있다. 마지막으로 현재 진행중인 유도만능줄기세포를 이용한 임상시험은 일본의 쿄토 대학과 미국의 BlueRock Therapeutics에서 진행중인 Parkinson’s disease의 치료를 위한 유도만능줄기세포 유래 도파민 뉴런의 전구체(dopaminergic progenitor)의 세포이식 방법이다.

4. 결론

줄기세포와 역분화의 발견은 재생 의학뿐만 아니라 근대 의학의 흐름을 바꾸어준 커다란 사건이다. 기존의 관념적인 치료법은 질병의 원인이 되는 단백질의 억제나 특정 병원균을 타켓으로 병원균의 억제 혹은 제거를 목적으로 개발되어왔었다. 하지만 이러한 치료법은 때로는 질병의 근원적인 치료법이 되지 못하는 경우가 존재한다. 하지만 줄기세포를 이용한 세포치료는 정상적으로 작동할 수 없는 기능이 없는 세포나 기관을 새롭게 바꾸어 주는, 기존의 치료법으로는 치료가 불가능 했던 여러가지 질병의 근본적인 치료법을 우리에게 제시해 준다.

수정과 발생에서부터 생명의 탄생에 이르기 까지 세포의 발생과 분화는 인간의 기술 영역이 아닌 자연의 수동적 섭리라고 인류는 생각해 왔다. 하지만 이제는 기술을 통해서 이러한 자연의 현상이 재 창조될 수 있음을 보여준 것이 줄기세포를 통한 세포치료법이다. 최근 들어 급속도로 발전하는 유전자 편집(gene editing) 기술은 이러한 줄기세포의 잠재력을 폭발적으로 성장시키고 있다. 비정상적인 기능을 유래하는 유전자의 돌연변이를 이러한 유전자 편집 기술을 이용해 정상적인 기능으로 회복시켜 줄 수 있음이 여러 연구자들에 의해서 밝혀지고 있다. 비록 아직까지는 질병 치료를 위해 바로 적용하기에는 기술적 문제들이 아직 남아있기는 하지만 이러한 기술적인 문제들이 아주 먼 미래가 아닌 다가올 미래에 극복될 수 있으리라 예상해본다.

5. 참고문헌

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자가 골수 줄기세포 치료란 무엇인가?

줄기세포(Stem Cell)는 ‘다양한 세포의 근원’이 된다는 의미에서 붙여진 이름이다. 쉽게 말해 세포들의 뿌리가 되는 원시 단계의 어린 세포다. 이러한 줄기세포는 우리 몸의 골수, 지방, 혈액, 간, 피부, 신경 등에 존재한다. 다만 무릎관절의 연골과 같은 부위에는 줄기세포가 없기 때문에 손상되어도 자연 재생과 회복이 되지 않는다.

만일 줄기세포 치료를 고려하고 있다면 무릎 연골과 같은 부위에 치료 목적으로 사용하는 줄기세포의 기본적인 특징을 미리 알아둘 필요가 있다. 주변 누군가로부터 들은 무분별한 치료의 성공담이나 실패담, 줄기세포에 대한 정확하지 않은 정보로 인해 피해를 입는 일이 없어야 하기 때문이다. 치료가 끝날 때까지는 그 어떤 치료법도 안전성과 유효성에 대한 주의를 거두지 말아야 하는데, 그것은 반드시 정확한 정보로부터 출발해야 한다.

일반적으로 무릎관절의 연골 손상에 적용하는 ‘보존적 치료법’에는 약물과 주사, 물리치료 등이 있다. 이들은 통증을 완화하는 치료법이기는 하지만, 연골을 재생하는 근원적 치료법은 아니다. 가령 연골 손상 초기에 이와 같은 보존적 치료에만 의존하면 일시적 통증 완화에 길들여지게 되어 연골 재생치료의 타이밍을 놓칠 수 있다. 특히 55세 이전의 무릎관절염 초기 환자에게는 줄기세포 재생치료가 매우 효과적임에도 불구하고 치료 시기를 놓치는 경우가 허다하다. 어디까지나 보존적 치료는 증상을 완화하는 ‘보조적인 치료법’임을 늘 염두에 두어야 ‘주사를 계속 맞아도 왜, 내 무릎이 낫지 않는가?’라는 의문을 품지 않게 된다.

이와는 달리 줄기세포 치료는 무릎관절염 초중기 환자의 연골을 재생하는 근본 치료가 될 수 있다. 줄기세포는 아직 분화하지 않은 미성숙한 상태의 ‘세포(미분화 세포)’다. ‘미분화 세포’라는 것은 재생치료에서 매우 가치가 크다. 즉 미분화 상태를 유지하면서 무한대로 자기와 똑같은 세포를 만들어내는 자가 증식(자가 복제)을 하기 때문이다. 또 적절한 환경 등의 여건만 주어진다면 특정한 기능을 수행하는 세포로 변신(다분화)한다. 이러한 줄기세포의 특징 때문에 닳고 있는 무릎 연골에 인위적으로 줄기세포를 주입하는 재생치료가 통하는 것이다.

하지만 줄기세포 치료와 동시에 곧바로 연골이 재생되는 것은 아니므로 유의미한 연골 재생에는 어느 정도의 시간이 필요하다. 이처럼 줄기세포의 주요 내용을 잘 모르면 자연스레 그간 보존적 치료로 받은 주사치료와 잘못된 비교를 하기 쉽다. 앞서 말했지만 주사치료와 같은 보존적 치료는 통증을 완화하는 치료법이기 때문에 증상이 완화되는 체감 시간이 상대적으로 빠르다. 반면에 무릎 연골의 근원적 치료를 목적으로 하는 줄기세포 치료는 연골이 재생되기까지 절대적 시간이 필요한 것이다.

이러한 줄기세포의 연골치료가 본격적으로 시작된 것은 ‘자가 골수 줄기세포’에 의한 치료술로부터였다. 2011년 12월 보건복지부 신의료기술평가위원회로부터 안전성과 유효성에 대한 최종 심의를 통과한 이후다. 자가 골수 줄기세포 치료의 연골 재생 성공률은 70~80%이며, 손상된 연골이 재생되면서 아무는 주변 연골과의 유합 정도는 76~80%이다. 이 정도면 연골의 재생 효과가 충분한 것으로 평가한다.

‘자가 골수 줄기세포’는 말 그대로 자신의 골수혈액에서 채취한 성체줄기세포를 분화 전 단계인 중배엽 성체줄기세포로 분리한 것이다. 즉 자신의 골수혈액을 채취한 다음 배양 과정을 거치지 않고 원심분리기와 키트를 이용해 골수혈액에서 줄기세포, 성장인자, 단핵세포를 분리한다. 이러한 과정을 거쳐야만 줄기세포 치료술에 사용할 수 있는 것이다.

자가 골수 줄기세포에 의한 치료는 보통 골수혈액에서 추출 및 분리, 농축, 주입까지 대략 1시간 정도 소요되는데, 배양 과정을 거치지 않고 무균 상태로 바로 시술하므로 비교적 치료가 간단한 편이다. 또 외부 충격이나 연골의 노화 등으로 인해 무릎 연골이 손상된 경우의 15세 이상, 50세 이하인 사람에게 적합하며, 연골의 손상 크기가 최대 10㎠ 이내일 때 효과가 있다. 이외에도 등산, 축구, 스키, 마라톤과 같은 격렬한 운동이나 교통사고 등으로 인해 다친 경우도 자가 골수 줄기세포 치료술을 적용할 수 있다.

다만 그 어떤 탁월한 치료법도 치료시기를 놓치면 유효성은 떨어지게 마련이다. 줄기세포 치료술은 연골의 닳은 정도에 따라 적용 여부를 판단하며, 줄기세포로 연골을 치료하는 목적은 ‘연골 재생’이라는 근원적 치료를 통해 인공관절 수술을 맞이하는 시간을 최대한 늦추도록 하는 데 있다.

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